Momčilo Krajišnik je rođen u naselju Zabrđe u općini Novo Sarajevo. Bio je član SKJ.

Krajišnik je postao jedan od direktora jedne od najuspješnijih kompanija u SR BiH, "Energoinvesta". Završio je u zatvoru na devet mjeseci zbog malverzacija oko izgradnje vikendice Radovana Karadžića na Palama. Krajišnik je iskoristio to zatvaranje, tvrdeći da je bio zatvoren što je Srbin.

Momčilo Krajišnik je u julu 1990. bio među osnivačima Srpske demokratske stranke (SDS) čiji je lider bio zločinac Radovan Karadžić. Nakon prvih višestranačkih općih izbora u SR BiH izabran je za predsjednika Narodne skupštine SR BiH.

Bio je predsjedavajući Narodne Skupštine Republike Srpske Bosne i Hercegovine i član Predsjedništva BiH od 1996. do 1998. Uhapšen je 3. aprila 2000. po potjernici Haškog tribunala. Dana 27. septembra 2006. je proglašen krivim za istrebljenje, ubistva, progone na rasnoj i vjerskoj osnovi, deportacije i nečovječno postupanje kao i za zločine protiv čovječnosti i to u 35 općina, uključujući Zvornik, Banju Luku, Prnjavor, Bijeljinu, Bratunac, Bosansku Krupu, Sanski Most, Trnovo i Sokolac.

Osuđen je na 27 godina zatvora, a 17. marta 2009. mu je Haški sud smanjio kaznu na 20 godina zatvora.

U presudi Tribunala se, uz ostalo, navodi da je tadašnja Srpska demokratska stranka (SDS) krajem oktobra 1992. godine osnovala ratnu skupštinu bosanskih Srba na čelu sa Krajišnikom. Skupština je odmah počela sa uspostavom paralelnih struktura vlasti, te 12. maja osnovala i vojsku na čije čelo je postavljen Ratko Mladić,

Na slobodi je bio od 30. avgusta 2013. godine, jer je odslužio dvije trećine kazne.

Bio je učesnik mirovnih pregovora o BiH u Dejtonu 1995. godine. Specijalni američki izaslanik za Balkan Ričard Holbruk (Richard Holbroke) kasnije ga je opisao kao "Gospodin Ne", jer je bio beskompromisan tokom pregovora.